解读《欧洲杯投注》(征求意见稿)
2023-06-16

CMDE发布了《欧洲杯投注》(征求意见稿)(以下简称《欧洲杯投注》),在器械行业临床试验圈子里引起了广泛的讨论,《欧洲杯投注》对于企业注册提交有什么影响,对于行业有什么影响,基于以上问题小编对《欧洲杯投注》进行了一定的整理和判断,并在此与读者分享。


【欧洲杯投注】

 首先就呼应后来的临床评价指导原则,指出临床试验数据是临床评价证据的一部分。其次强调了标准的提升是为了提升数据互通性,提高审评效率,虽然必然会来企业执行的难度,但是审评效率的提升,审评资源的节省,也是让企业有收益的。最后也强调了指导原则面临现实情况变化和生命周期的问题,我们也建议基于生命周期的概念,能够给予企业和行业以现在务必满足的基础标准,以及未来可以实现

的高级要求的空间,毕竟要『脚踏实地,仰望星空』嘛。


我们的整理]


 适用范围


《欧洲杯投注》强调了适用范围,也对于边界有清晰的划分,但是我们认为『真实』要求,其实是数据管理的要求,纸质原始CRF 由于数据管理过程的存在,也不一定能匹配得上数据库,是否可以再明确一些?


  数据库


所递交的所有资料当中,最关键的仍属数据库。小编对此有点经验建议,数据集可以采用XPT第5版本(简称XPT V5)或以上版本作为数据递交格式,且将申请人的说明数据库采用编码(utf-8\euc-cn)以避免所递交的数据集出现乱码的现象。


 原始数据库


原始数据库通常包含从病例报告表和外部文件中直接收集的原始数据,还可能包括极少的衍生数据,如序号等。可以建议高标准的申请人如采用CDISC标准递交临床数据集相关的申报资料时,将SDTM做为原始数据库,这样可以规范以前对于原始数据库是由EDC直接导出的错误理解。 原始数据库当中也包含了几个特别重要的变量,有受试者唯一标识变量,以实现同一受试者不同数据集观测值的关联;但按照我们习惯的操作规范而言,不同访视的同一指标,是通过在一个数据集内重复观测,并以Visitnum字段的数值来区分的。


  分析数据库


谈到分析数据库,我们首先应当明白它是为统计分析衍生新建的数据库,用于产生和支持临床总结报告等文件中的统计分析结果。在提交分析数据集时同样要注意分析数据集的命名应与原始数据集保持对应,如adae,adcm。同样建议高标准的申请人如参照CDISC标准递交的数据,那么可将ADaM数据库视为其分析数据库,如此建议也可以给行业以方向性的提示。


数据集及变量相关要求


这段写的很明白了,没啥解读,但是有一些其他意见,下文会提到。


数据说明文件


数据说明文件是对数据库的解释说明,起着快速理解临床数据库的作用。该部分内容在CDISC中为 Define. Xml,《欧洲杯投注》为了更好理解,简化为采用EXCEL格式,实际上 CDISC 或者类 CDISC 规范就是完全满足要求的。XML 是一种编程语言,能够编辑出用 EXCEL 能够打开的表格文件,并且在表格文件内能够通过超链接来实现不同表单之间的跳转,最大的好处是能够程序化的操作,节省人工成本。


 其他说明性文件

《欧洲杯投注》担心企业对于支持文件的使用不规范,也同步给出了企业更宽松的边界,来提升审评效率。如果正式稿不取消这一条,数据管理过程不够规范,过渡期的企业要好好利用。


 程序代码


就是为了能复现结果,除了数据,分析的工具也都需要的意思。



【欧洲杯投注】


随着医疗器械监管水平的提升和要求的提高,基于我们所了解的行业现况,《欧洲杯投注》的出台,是基于现在的医疗器械临床试验数据复核审评工作中可能会存在如下问题:


1、资料文件不全

如果在我们提交的资料中,缺乏《欧洲杯投注》中提出的几个明确的关键文档,会直接导致阻碍审评复核工作无法进行。但是建议在实现 eRPS 的背景下,《欧洲杯投注》要求的内容可以有标准的提交渠道。


2、内容不标准

文档格式的不一致,也是对于『可读』要求的严重违背,降低审评效率,甚至可能对真实性产生质疑;因为说明解释不标准,复现时候找不到变量,或者找错变量,造成结果不可重现,浪费了审评资源,给企业扣一个『造假』的帽子,怕是谁也不能接受;


3、格式方面

多表单的数据结构有利于提高数据内容的可读性,但是也需要有完善的数据管理系统(CDMS)支持,虽然CDMS 不等同于EDC,但是显然使用 EDC 的数据管理过程,更能匹配《欧洲杯投注滚球》提出的『真实』的原则要求。并且《欧洲杯投注滚球》提出的文档格式要求,已经是CDISC的简版要求,但是我们也建议《欧洲杯投注》要充分考虑我国的方言问题,让弗兰人用拼音做变量命名还是有难度的,也不符合通用的要求。虽然XPT是开源数据格式,能够保证数据传输的完整性,SAS目前能够完美支持XPT文件,又虽然SAS也早已经是行业内包括监管机构内通用的数据分析软件,这也可能又是让部分企业花钱的点了。


4、标准化

值得一提的是,《欧洲杯投注》提到申请人在注册临床中,采用CDISC标准的递交相关资料,可以逐步促进行业标准化,未来能够实现『大数据』监管,基于同器械品种的大量临床试验数据合并的基础上提供审评意见的可能性。但是CDISC 也存在发展空间,早期 CDISC 更多的在药物临床试验中使用,对于应对医疗器械临床试验数据的特殊性,CDISC也是在发展和匹配的过程中。


5、适用性

《欧洲杯投注》强调了适用范围是医疗器械注册临床试验,而不适用IVD 和 RWE。真实世界数据可能来自于医疗系统,复杂性较高,且目前数据量不大,不在标准内可以理解。而 IVD 未纳入,可能是基于 IVD 数据的特殊性,但IVD 临床试验要求的提高,参考近期 IVD 法规与医疗器械法规的相关性,谨慎猜测可能也会出台 IVD 数据的规范性要求。


6、数据管理要求

《欧洲杯投注》虽然提到不涉及数据管理质量要求的问题,但是为了能够真正践行指导原则,数据结构和规范的工作一定是从研究设计阶段这个源头便开始规划的。也就意味着,在早期就需要进行专业人员的参与。


7、程序代码

《欧洲杯投注》在这里的潜台词就是分析必须要用 SAS 了,这一点不知道企业是否能够明白。但是在这里提一点小建议,宏的主要目的都是用来规避重复性工作,是否只要提交能够满足重现、透明的要求,也为了能方便使用,提交最简化的分析程序就可以?


8、医学编码

虽然医学编码是进行临床评价的必然要求,但是医学编码是数据管理要求的动作要求,字典规范往往在数据管理相关文档里提供。基于版权的要求,编码工作虽然会增加企业成本,但也是对企业专业性提升的要求,同时也是对行业的促进了。


9、 质量管理体系

我们也建议从医疗器械研发质量管理体系、临床试验质量管理体系的角度来看,数据标准本身也应逐步纳入其中。而且,企业本身也应该自建符合新法规要求的临床试验质量管理体系,完善数据管理和统计分析的相关内容,以达到更低成本、更高效的支持产品研发工作的目的。


10、 关于举例

理解《欧洲杯投注》的用心良苦,不止讲原则,也为企业举了很多例子,但是我们担心不明就里的企业会把举例当成『圣旨』,甚至个别我们理解不算十分有代表性的例子,会违背《欧洲杯投注》。


【欧洲杯投注】

从行业发展来看,《欧洲杯投注》提高审核效率,规范行业行为,是有利于企业的事情。同时也通过行业成本的提升,让企业老板们发愁,但也促进了医疗器械临床行业从业者的学习,间接提升了大家的身价,大家应该鼓掌欢迎才是。最后让我们拭目以待,正式版的《欧洲杯投注》将采纳行业怎样的意见。但是总体而言,配合近期其他一些法规的出台,医疗器械临床试验肯定是朝着更高的要求前行了。



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